В обличье инженера Исаака Кларка игроки отправятся на огромный шахтерский космический корабль, откуда поступил сигнал бедствия. Высадившись на USG Ishimura, Кларк потеряет из виду своих компаньонов и останется один на один с инопланетянами-некроморфами, превратившими старателей в зомби. В отличие от большинства экшенов про пришельцев, герой Dead Space — не крутой десантник, а обычный технарь. Из-за нехватки боеприпасов он часто вынужден избегать стычек и прятаться от противников.

На крайний случай у Исаака есть плазменный резак, которым удобно отсекать вражеские конечности. Дело в том, что у многих инопланетян есть уязвимое место — иногда ампутация ног эффективнее выстрела в голову. Впрочем, некоторые чудовища опасны даже в \»урезанном\» виде. Например, одна из тварей, лишившись лапы, продолжит скакать навстречу игроку на оставшихся трех.

Кроме того, в арсенале Кларка есть несколько способностей, полезных и в битвах, и при решении головоломок. Например, модифицируя свое снаряжение, он получит аналог \»гравипушки\» из Half-Life 2 или устройство, замедляющее течение времени для \»взятого на мушку\» объекта. Благодаря запасу воздуха и магнитным ботинкам своего скафандра Исаак может действовать в отсеках с нарушенной герметичностью и даже в открытом космосе.